60ª Reunião Anual da SBPC

INTRODUÇÃO:

As ciclodextrinas (CD’s) são oligossacarídeos cíclicos formados por moléculas de D-glicose, sendo que as mais conhecidas são a α, β e γ-ciclodextrinas constituídas por 6, 7 e 8 unidades de glicose, respectivamente. Em meio aquoso, as cavidades das CD’s proporcionam uma matriz hidrofóbica e um ambiente hidrofílico, podendo formar compostos de inclusão com uma ampla variedade de moléculas. A pirimetamina é uma droga usada no tratamento da toxoplasmose, cujo tratamento conta com um arsenal terapêutico reduzido. A droga mencionada é tóxica nas doses requeridas levando, como conseqüência, à interrupção do tratamento. A pirimetamina é um exemplo de inibidor eficiente da síntese do folato, mas, devido a sua baixa solubilidade aquosa, altas concentrações são necessárias para combater a doença. Um dos caminhos para resolver este problema é aumentar a solubilidade da pirimetamina, através da utilização de compostos de inclusão com ciclodextrinas como sistemas de transporte e liberação. Portanto, este trabalho teve como objetivo otimizar o complexo da pirimetamina com a α-CD através dos métodos semi-empíricos AM1, PM3, RM1 e PM6 por meio da modelagem molecular e avaliar por comparação os dados experimentais e da literatura os métodos de cálculo mais adequados.

METODOLOGIA:

Inicialmente, foram escolhidas duas estruturas da α-ciclodextrina, a primeira obtida no Cambridge Crystallographic Database (CCD) System e a segunda foi construída impondo seis ligações no eixo de simetria. A estrutura da pirimetamina foi edificada no CAChe WorkSytem Pro Versão 6.01. Em seguida, o complexo de inclusão foi simulado permitindo-se que a molécula convidada se dirigisse em direção à α-CD, passando por todos os pontos da cavidade. Em seguida, as estruturas foram otimizadas usando o método MM3, com a finalidade de se determinar a conformação de energia mínima. Na formação de complexos de inclusão com a pirimetamina, duas orientações foram consideradas: a primeira com o anel NH₂-pirimidina apontando na direção da cavidade (NH₂-para dentro) da α-CD, já na outra configuração o anel aponta na direção oposta (NH₂-para fora). Com os complexos “construídos” nas duas orientações, os mesmos foram submetidos a metodologias semi-empíricas, AM1, PM3, RM1 e PM6 implementadas no programa MOPAC2007 na busca do mínimo de energia, sendo que para examinar o efeito médio dessas energias foi realizado o cálculo do efeito solvente, usando-se a aproximação do meio continuo COSMO, implementadas no programa MOPAC2007, com a permissividade relativa no valor de 78,4 para a água.

RESULTADOS:

A α-CD apresentou resultados diferentes, em termos de configurações mais estáveis, para cada complexo ou método semi-empírico utilizado. Os resultados apontaram que a estrutura otimizada para o método RM1 mostrou que estava de acordo com a estrutura caracterizada pelo espectro RMN ¹H-¹H bidimensional (ROESY) em solução aquosa, pois o mesmo apresentava grupos hidroxilas que podiam formar ligações de hidrogênio com as moléculas de água. Com o cálculo da distância dos centróides para a estrutura de energia mínima de acordo com o método usado, foi verificado que a penetração do anel foi maior no PM6 em todas as configurações, do que nos outros métodos, pois o PM3 e RM1 mostram uma pequena penetração na orientação com NH₂ para dentro. Logo, os métodos AM1, RM1 e PM3 estão de acordo com os resultados obtidos pelo RMN, onde todos mostram que o NH₂ para fora em solução aquosa é a orientação preferida em relação à orientação oposta. Contudo, em fase gasosa, todos os métodos aplicados, exceto o AM1, apontam a configuração mais estável com o NH₂ para fora, provavelmente devido à profundidade de penetração do anel 4-cloro-fenil dentro da cavidade da α-CD.

CONCLUSÕES:

As estruturas da α-CD apresentaram grupos de hidroxilas primárias voltadas para a cavidade hidrofóbica, o que favoreceu ligações de hidrogênio com os grupos hidroxilas. No entanto, a estrutura otimizada com o método RM1 mostrou que estava de acordo com a estrutura caracterizada pelo RMN bidimensional (ROESY) em solução aquosa, já que os grupos hidroxilas podiam formar ligações de hidrogênio com as moléculas de água. A penetração do anel da pirimetamina na cavidade é maior no PM6, já que tanto em solução aquosa quanto em fase gasosa a orientação preferida tem o NH₂ para dentro. Diante dos resultados encontrados pelos métodos teóricos AM1, PM3 e RM1, realizados em fase gasosa e em solução aquosa, o complexo de inclusão da α-CD com a pirimetamina apresentou como forma mais favorável a do NH₂ para fora em solução aquosa, o que está de acordo com o resultado experimental obtido por NMR.

Instituição de fomento: Universidade Federal de Sergipe

Trabalho de Iniciação Científica

Palavras-chave: α-Ciclodextrina, Pirimetamina, Complexos de Inclusão

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