64ª Reunião Anual da SBPC

D. Ciências da Saúde - 5. Farmácia - 4. Farmacotecnia

INFLUÊNCIA DA HIDROXIPROPIL-β-CICLODEXTRINA NA SOLUBILIDADE DO ÁCIDO 4-BROMOMETIL-3-NITROBENZÓICO

Maria Betânia de Freitas Marques 1 Eduardo Burgarelli Lages 1 Isadora Marques Brum Gonçalves 1 Renata Barbosa de Oliveira 1 Cristina Duarte Vianna Soares 1

1. Depto. de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia - UFMG 2. Depto. de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia - UFMG 3. Depto. de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia - UFMG 4. Profa. Dra. - Depto. de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia - UFMG 5. Profa. Dra./ Orientadora - Depto. de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia - UFMG

INTRODUÇÃO:

As ciclodextrinas (CD) são oligossacarídeos cíclicos que apresentam característica molecular capaz de modular as propriedades físico-químicas de um fármaco através da formação de complexos de inclusão. Um derivado da CD, a HP-β-CD possui propriedades de interesse industrial farmacêutico, como baixa restrição toxicológica, alta capacidade de inclusão de fármacos e alta solubilidade aquosa intrínseca. É utilizada em tecnologia farmacêutica para melhorar a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade de várias substâncias ativas pouco solúveis em água, como o ANB. O ANB é um nitrocomposto cuja atividade antitumoral foi avaliada por nosso grupo de pesquisa, utilizando-se camundongos portadores do tumor sólido de Ehrlich, com resultados promissores. Entretanto, o ANB apresenta baixa solubilidade em água, o que limita sua utilização como fármaco potencial. Em razão disso, foi proposta a preparação de complexo de inclusão entre o ANB e HP-β-CD, visando aumentar sua solubilidade assim como sua estabilidade em meio biológico. Estudos de solubilidade foram realizados por meio da construção de diagrama de fases, utilizando-se diferentes proporções de ANB e HP-β-CD. Para a análise quantitativa das amostras utilizou-se método validado por cromatografia a líquido de alta eficiência (CLAE).

METODOLOGIA:

O diagrama de solubilidade de fases foi construído a partir da adição de quantidades sucessivas de HP-β-CD a uma solução saturada de ANB a 0,02 mol L-1 nas seguintes proporções molares de ANB:HP-β-CD 1:0,2; 1:0,4; 1:0,5; 1:0,75; 1:1; 1:2; 1:3; 1:4 e 1:5. As misturas foram mantidas sob agitação magnética e, após 4 h, centrifugadas (15 min, 3000 rpm) para eliminação do excesso de amostra insolúvel. Alíquotas do sobrenadante foram retiradas e filtradas em membrana de 0,45 µm de porosidade. Os experimentos foram realizados em triplicata. A quantificação de ANB solúvel foi realizada no cromatógrafo a líquido (Thermo, Finnigan Surveyor, San José, USA), acoplado com bomba LC Plus, injetor automático e detector UV-PDA, utilizando: coluna Ace C18, 250 x 4,6 mm, 5 μm; fase móvel metanol:água (80:20, v/v) pH 4,00 também utilizada como diluente; fluxo 0,7 mL min-1; temperatura do forno 30 ºC; detecção UV - Comprimento de onda 271 nm; volume de injeção 20 μL. A solubilidade aparente de ANB foi avaliada em função das diferentes concentrações de HP-β-CD.

RESULTADOS:

A partir da determinação da concentração molar de ANB solúvel a cada adição de HP-β-CD, observa-se que ocorre um aumento não-linear de solubilidade de ANB até razão molar 1:3 (ANB:HP- β -CD). A partir desse ponto, o sistema torna-se saturado e quantidades adicionais de HP-β-CD não mais modificam a solubilidade, como pode ser visto pela relação concentração de HP-β-CD (mol L-1) : aumento de solubilidade de ANB 0,004:2,54 (1:0,2); 0,008:2,65 (1:0,4); 0,01:3,52 (1:0,5); 0,015:4,41 (1:0,75); 0,02:5,22 (1:1); 0,04:6,31 (1:2); 0,06:6,42 (1:3); 0,08:5,97 (1:4); 0,1:6,15 (1:5). O ANB é praticamente insolúvel em água (2,29 x 10-5 mol L-1). A sua solubilidade após adição de HP-β-CD (1:3) aumentou para 1,47 x 10-4 mol L-1, tornando a molécula 6,42 vezes mais solúvel. Assim, a formação do complexo de inclusão em HP-β-CD é relevante para melhorar a solubilidade do ANB.

CONCLUSÃO:

A formação de um complexo de inclusão entre ANB e HP- β -CD contribuiu de maneira significativa para o aumento da sua solubilidade. A formação de complexos de inclusão em HP-β-CD é uma estratégia desejável em escala industrial, principalmente para formas farmacêuticas de administração parenteral, visando melhoria das características farmacocinéticas e perfil biofarmacêutico.

Palavras-chave: Ácido 4-bromometil-3-nitrobenzóico, Hidroxipropil-β-ciclodextrina, Diagrama de solubilidade de fases.